Suomalaiset kardiomyopatiat - genetiikasta ja ilmiasusta patogeneesiin (CardioPath)
Mikä on tutkimushankkeenne ydin? Mitä tutkitte ja miksi?
Sydänlihassairaudet ovat merkittävä sydänkuolleisuuden ja -sairastavuuden aiheuttaja etenkin nuorilla. Hypertrofinen kardiomyopatia (HCM) eli paksuntava sydänlihassairaus on yleisin nuorten ja urheilijoiden sydänperäisen äkkikuoleman syy. Dilatoiva kardiomyopatia eli laajentava sydänlihassairaus taas on länsimaissa yleisin sydämensiirron syy. Kardiomyopatiat ovat suurelta osin perinnöllisiä. Useimmiten ne johtuvat sydänlihaksen proteiineja koodittavien geenien mutaatioista. Kardiomyopatioiden syntymekanismit ja taudin vaikeusasteeseen vaikuttavat tekijät tunnetaan kuitenkin huonosti. Taudinkuva ja äkkikuolemariski vaihtelevat samankin mutaation aiheuttamassa sairaudessa.
Ihosolujen uudelleenohjelmoiminen sydänsoluiksi mahdollistaa sydänsairauksien tutkimisen ihosolunäytteestä. Uuden kantasoluteknologian avulla potilaasta eristetyt somaattiset solut, kuten ihosolut, voidaan uudelleenohjelmoida iPS-soluiksi. Ne voidaan edelleen erilaistaa eri solutyypeiksi, kuten sydänlihassoluiksi. Erilaistettuja soluja voidaan käyttää sairauksien mekanismi- ja lääketutkimuksissa.
HCM/FinHCM-tutkimusryhmämme on aiemmin löytänyt kolme suomalaista valtamutaatiota, jotka selittävät noin 23 prosenttia kaikista suomalaisista HCM -tautitapauksista. Ryhmämme on löytänyt myös dilatoivaa kardiomyopatiaa aiheuttavia suomalaisia valtamutaatioita.
Suomen Akatemian rahoittamassa CardioPath-tutkimuksessa selvitämme kokonaisuudessaan suomalaisten kardiomyopatioiden geneettistä taustaa, patogeneesiä, kliinistä kuvaa ja ennustetta. Kaikki tärkeimmät kardiomyopatiaa aiheuttavat suomalaiset mutaatiot selvitetään moderneilla sekvensointimenetelmillä, kohdennetulla sekvensoinnilla ja eksomisekvensoinnilla. Keskeisten mutaatioiden aiheuttamia rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia tutkitaan ihokoepalasta saatavista soluista, jotka kehitetään edelleen monikykyisiksi kantasoluiksi ja sydänlihassoluiksi. Kyseisten mutaatioiden aiheuttamaa taudinkuvaa ja ennustetta tutkitaan kansallisessa FinHCM -tutkimuksessa. Tutkimuksen tarkoituksena on löytää keskeisten tautimutaatioiden taustalla olevat patogeneettiset mekanismit, mikä voi mahdollistaa kardiomyopatioiden täsmähoidon. Tutkimuksen tuloksia sovelletaan jo nyt suoraan potilashoidossa geneettisten löydösten osalta.
Nykyään puhutaan paljon moni- ja poikkitieteisyydestä sekä tieteidenvälisyydestä. Ovatko ne vain kuluneita, päälle liimattuja yhteistyön muotihokemia vai onko niillä joku selkeä välineellinen merkitys hankkeessanne?
Konsortiotutkimuksemme on selkeästi monitieteinen, jossa kliininen kardiologia, genetiikka, biotekniikka ja solufysiologia ovat keskeiset lähestymistavat. CardioPath-hanketta ei olisi mahdollista rakentaa nykyisessä muodossaan ilman laajaa tieteidenvälisyyttä.
Yksilöllistetyn terveyden tutkimuksessa on mukana integratiivinen ajattelutapa tutkimuksesta käytäntöön. Miten oma tutkimuksenne näkyy tässä kontekstissa? Onko hankkeellanne muitakin kuin tutkimuksellisia yhteistyötahoja?
Hankkeella on kiinteät yhteydet kliiniseen kardiologiaan ja sitä kautta kardiomyopatiapotilaiden tutkimus- ja hoitokäytäntöihin.
Paljon melua tyhjästä vai suuri käytäntöjen muutos? Arvionne siitä, miten ja milloin yksilöllisen terveyden edistämisen lähestymistapa tulee näkymään selvästi terveydenhuollon toiminnoissa?
Yksilöllisen terveyden edistämisen lähestymistapa tulee ehdottomasti näkymään entistä enemmän terveydenhuollossa. Esimerkkinä voi pitää kardiomyopatiapotilaiden modernia hoitoa, jota sovelletaan Kuopion yliopistollisessa sairaalassa: potilaiden taudin yksilöllinen geneettinen tausta selvitetään geenitutkimuksella, potilaan kliininen tilanne ja äkkikuolemariski selvitetään, hoito ja seuranta räätälöidään yksilöllisesti nykyisiä hoitosuosituksia noudattaen, ja 1. asteen sukulaisista tutkitaan potilaasta löytynyt tautimutaatio sairaiden sukulaisten löytämiseksi. CardioPath-tutkimuksen myötä on mahdollista, että tulevaisuudessa myös kardiomyopatiapotilaiden taudinkulkuun voidaan vaikuttaa kunkin tautimutaation taustalla oleva patogeneettisen mekanismin mukaisella täsmähoidolla.
Julkaisut
Genetic basis and outcome in a nationwide study of Finnish patients with hypertrophic cardiomyopathy. Jääskeläinen P, Vangipurapu J, Raivo J, Kuulasmaa T, Heliö T, Aalto-Setälä K, Kaartinen M, Ilveskoski E, Vanninen S, Hämäläinen L, Melin J, Kokkonen J, Nieminen MS; FinHCM Study Group, Laakso M, Kuusisto J. ESC Heart Fail. 2019 Apr;6(2):436-445. doi: 10.1002/ehf2.12420. Epub 2019 Feb 18.
Structural Immaturity of Human iPSC-Derived Cardiomyocytes: In Silico Investigation of Effects on Function and Disease Modeling. Koivumäki JT, Naumenko N, Tuomainen T, Takalo J, Oksanen M, Puttonen KA, Lehtonen Š, Kuusisto J, Laakso M, Koistinaho J, Tavi P. Front Physiol. 2018 Feb 7;9:80. doi: 10.3389/fphys.2018.00080. eCollection 2018.
CMR derived left ventricular septal convexity in carriers of the hypertrophic cardiomyopathy-causing MYBPC3-Q1061X mutation. Tarkiainen M, Sipola P, Jalanko M, Heliö T, Jääskeläinen P, Kivelä K, Laine M, Lauerma K, Kuusisto J. Sci Rep. 2019 Apr 11;9(1):5960. doi: 10.1038/s41598-019-42376-7.
Novel electrocardiographic features in carriers of hypertrophic cardiomyopathy causing sarcomeric mutations. Jalanko M, Heliö T, Mustonen P, Kokkonen J, Huhtala H, Laine M, Jääskeläinen P, Tarkiainen M, Lauerma K, Sipola P, Laakso M, Kuusisto J, Nikus K. J Electrocardiol. 2018 Nov - Dec;51(6):983-989. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2018.07.009. Epub 2018 Jul 17.
Fibrosis and wall thickness affect ventricular repolarization dynamics in hypertrophic cardiomyopathy. Jalanko M, Väänänen H, Tarkiainen M, Sipola P, Jääskeläinen P, Lauerma K, Laitinen T, Laitinen T, Laine M, Heliö T, Kuusisto J, Viitasalo M. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2018 Nov;23(6):e12582. doi: 10.1111/anec.12582. Epub 2018 Jul 4.
Clinical disease presentation and ECG characteristics of LMNA mutation carriers. Ollila L, Nikus K, Holmström M, Jalanko M, Jurkko R, Kaartinen M, Koskenvuo J, Kuusisto J, Kärkkäinen S, Palojoki E, Reissell E, Piirilä P, Heliö T. Open Heart. 2017 Jan 9;4(1):e000474. doi: 10.1136/openhrt-2016-000474. eCollection 2017.
Increased ventilatory response to exercise in symptomatic and asymptomatic LMNA mutation carriers: a follow-up study. Ollila L, Heliö T, Sovijärvi A, Jalanko M, Kaartinen M, Kuusisto J, Kärkkäinen S, Jurkko R, Reissell E, Palojoki E, Piirilä P. Clin Physiol Funct Imaging. 2017 Jan;37(1):8-16. doi: 10.1111/cpf.12260. Epub 2015 Jul 14.
Current perspectives in hypertrophic cardiomyopathy with the focus on patients in the Finnish population: a review. Kuusisto J, Sipola P, Jääskeläinen P, Naukkarinen A. Ann Med. 2016 Nov;48(7):496-508. Epub 2016 Jul 27. Review.
Cardiovascular magnetic resonance of mitral valve length in hypertrophic cardiomyopathy. Tarkiainen M, Sipola P, Jalanko M, Heliö T, Laine M, Järvinen V, Häyrinen K, Lauerma K, Kuusisto J. J Cardiovasc Magn Reson. 2016 Jun 4;18(1):33. doi: 10.1186/s12968-016-0250-5.
Left ventricular mechanical dispersion is associated with nonsustained ventricular tachycardia in hypertrophic cardiomyopathy. Jalanko M, Tarkiainen M, Sipola P, Jääskeläinen P, Lauerma K, Laine M, Nieminen MS, Laakso M, Heliö T, Kuusisto J. Ann Med. 2016 Sep;48(6):417-427. Epub 2016 Jun 1.
Deleterious assembly of the lamin A/C mutant p.S143P causes ER stress in familial dilated cardiomyopathy. West G, Gullmets J, Virtanen L, Li SP, Keinänen A, Shimi T, Mauermann M, Heliö T, Kaartinen M, Ollila L, Kuusisto J, Eriksson JE, Goldman RD, Herrmann H, Taimen P. J Cell Sci. 2016 Jul 15;129(14):2732-43. doi: 10.1242/jcs.184150. Epub 2016 May 27.
The Metabolome in Finnish Carriers of the MYBPC3-Q1061X Mutation for Hypertrophic Cardiomyopathy. Jørgenrud B, Jalanko M, Heliö T, Jääskeläinen P, Laine M, Hilvo M, Nieminen MS, Laakso M, Hyötyläinen T, Orešič M, Kuusisto J. PLoS One. 2015 Aug 12;10(8):e0134184. doi: 10.1371/journal.pone.0134184. eCollection 2015.
Hypertrofinen kardiomyopatia (Hypertrophic cardiomyopathy). Kuusisto J. In: Kardiologia, Kustannus Oy Duodecim, pp 780-794, 2016.
Fabry-kardiomyopatia. Kantola I, Kuusisto J. Suomen Kardiologisen Seuran lehti Sydänääni 2019;30 (1A):161–169.
Neljä yleisintä geenivirhettä selittävät lähes kolmanneksen hypertrofisesta kardiomyopatiasta Suomessa. Jääskeläinen P, Vangipurapu J, Raivo J, Kuulasmaa T, Heliö T, Aalto-Setälä K, Kaartinen M, Ilveskoski E, Vanninen S, Hämäläinen L, Melin J, Kokkonen J, Nieminen MS; FinHCM Study Group, Laakso M, Kuusisto J. Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim 2019;135(12):1141.
Kardiomyopatioiden genetiikka. Kuusisto J. Karpatiat -jäsenlehti 2019;2:4–5.
Kardiomyopatioiden genetiikka. Kuusisto J. Sydänmedia 2019 (in press).
